内源性大麻素系统对心血管功能的调节作用

内源性大麻素通过受体依赖性和非依赖性途径经一 系列细胞内信号传导通路，可发挥多种重要的心血管效应， 如舒张血管、降低血压和抑制心肌收缩等。它还参与抗炎、 保护内皮细胞的作用。因此，对其作用机制的深入研究在防 治高血压、动脉粥样硬化、缺血/再灌注损伤和心衰等心血管 疾病中有重要意义。

体内存在与大麻活性成分△9-四氢大麻酚( △9-THC) 的作用类似的脂类物质———花生四烯乙醇胺( anandamide， AEA) 和( 2-arachidonoylglycerol，2-AG) ，均属于内源性大麻 素。自从 90 年代初发现体内存在大麻素受体-1( endocanna- binoid receptor-1，CB1) 和大麻素受体-2 ( endocannabinoid re- ceptor-2，CB2) 之后，由此而形成了机体内源性大麻素系统 ( endocannabinoid system，ECS) 的理论。目前认为 ECS 主要 由大麻素受体、内源性配体以及配体合成、失活的相关酶类 共同构成［1］。 CB1 主要存在于中枢和外周神经系统，但亦存在于各种 外周组织包括心脏和血管; CB2 主要在免疫系统和造血细胞 表达，而在中枢神经系统和心脏中亦有表达［2 － 3］。最近有报 道［4 － 5］，内源性大麻素可引起血管扩张、心动过缓、降压、抑 制心肌收缩、抗炎和保护内皮细胞等效应，提示大麻素在心 血管疾病防治中有潜在的应用前景。目前 ECS 对中枢神经系统的研究已有较多报道，但是其对心血管功能的调节作用 报道相对较少。因此，本文主要以 ECS 对心血管功能的调 节作用进行综述，这有助于了解 ECS 在心血管功能调节中 的生理学和病理生理学意义。

1.1 心脏效应

在心房肌细胞共同存在属于 G-蛋白偶联受体的 CB1 和 CB2 受体，当 CB1 受体激活时出现 cAMP 减 少、K + 通道激活、Ca2 + 通道抑制和心房肌收缩减弱的效应， 而 CB2 受体激活时则出现相反的效应［6］。目前内源性大麻 素通过 CB1 受体而参与心血管功能调节的相关报道较多。 研究表明［7］，内源性大麻素 AEA 和 CB1 受体激动剂 HU-210 呈浓度依赖性地降低心房肌收缩力。这种现象与交感神经 突触前 CB1 受体可抑制去甲肾上腺素释放的报道［8］ 相一 致。而且 HU-210 降低心率、心肌收缩和舒张速率的效应可 被 CB1 受体拮抗剂 SR141716A( 利莫那班) 所阻断［9］。内源 性大麻素还可通过非 CB 受体依赖性途径，即与电压门控性 钾( Kv) 通道相互作用，调节 Kv 通道的功能，使通道由慢失 活转为明显的快速失活。例如，内源性大麻素 AEA 和 2-AG 通过非大麻素受体依赖性的途径阻断心脏 Kv1. 5 通道和 Kv4. 3 通道，抑制超快速延迟整流钾电流和瞬时外向钾电流 的产生，进而影响心脏动作电位的时程［10 － 11］。这些提示 ECS 可参与心肌舒缩功能和心率的调节。

1. 2 血管效应

内源性大麻素 AEA 可发挥降压和血管舒 张作用［12］。此效应与以下几个途径有关:

①在大鼠肠系膜 动脉的研究显示，AEA 作为内皮依赖性超极化因子( EDHF) 通过激活 K + 通道舒张血管，说明 AEA 通过 EDHF 途径能发 挥舒血管作用［13］;

②AEA 激活 CB1 受体，抑制外周血管交 感神经活性［12］;

③AEA 激活非选择性的阳离子通道，即辣椒 素受体 ( TRPV) 通 道，诱导活性因子如环氧二十碳烯酸 ( EETs) 而发挥舒血管作用［14］;

④在家兔肠系膜动脉的研究 显示，AEA 产生的内皮依赖性舒张效应可被缝隙连接抑制 剂 18α-甘草次酸阻断，表明 AEA 通过改变缝隙连接可引起 血管舒张［15］。最近越来越多的研究表明［16 － 17］，AEA 介导的 不同血管舒张作用不依赖于 G 蛋白偶联的 CB1 或 CB2 受 体，而是与内皮细胞中存在的能激活 eNOS 产生 NO 的一种 受体有关。但是这一新的受体目前未得到证实。

1.3 其他

CB1 受体抑制剂利莫那班能抑制食欲而降低肥 胖患者的体重，改善血脂、胰岛素抵抗和代谢综合症等，降低 心血管病危险因素［18 － 19］。

2. 1 高血压

已证实大麻素物质包括内源性大麻素和合成 的类似物均有多种心血管效应，这些效应在血压正常的动物 中不明显，而在高血压动物中则明显增强［20］。自发性高血 压大鼠( SHR) 心脏和大动脉内皮中 CB1 受体表达明显升 高，而在短期内阻断 CB1 受体则出现 SHR 血压升高和左心 室收缩功能增强的效应; 脂肪酸酰胺水解酶( FAAH) 是 AEA 水解酶，当抑制 FAAH 时 AEA 水平升高，且升高的 AEA 通 过激活 CB1 受体，降 低 血 压、心肌收缩力和血管张力，使 SHR 血压恢复到正常水平，但是正常大鼠血压并不受 CB1 拮抗剂和 FAAH 抑制剂的影响［21 － 22］。此外，FAAH － / － 小鼠 血压和心脏功能表现出正常，表明生理状态下 AEA 在心血 管功能调节中不起主要作用［23］。这些提示 ECS 在高血压病 理状态下心血管功能调节中发挥重要作用。

2. 2 动脉粥样硬化

动脉粥样硬化( AS) 是一种慢性的血 管炎症性疾病，其斑块破裂所致的血栓形成是导致心脑血管 疾病严重后果的主要原因。炎症刺激引起血管平滑肌细胞 增殖和迁移在 AS 的形成中发挥重要作用。促炎因子 TNF-α 能明显上调 CB2 受体表达，而 CB2 受体激动剂 JWH-133 和 HU-308 呈剂量依赖性地减弱 TNF-α 引起的血管平滑肌细胞 的迁移和增殖，说明 CB2 受体活化能抑制 AS 的发展［24］。 炎症细胞向动脉内膜下迁移是 AS 形成过程中的关键步骤。 大麻素类物质能够影响巨噬细胞、T 淋巴细胞等多种炎性细 胞的趋化和迁移。通过激活 CB2 受体，可抑制 TNF-α 诱导 的单核细胞向 内 皮 下 转 移 和 单 核 细 胞 与 内 皮 细 胞 的 黏 附［21］。研究发现，FAAH － / － 大鼠体内 AEA 水平增高，氧化 应激、炎症和凋亡水平较低，年龄相关性心功能下降程度较 轻; AEA 还能抑制冠脉内皮细胞 TNF-α 诱导的细胞间黏附 分子-1( ICAM-1) 和血管细胞黏附分子-1( VCAM-1) 表达、抑 制核因子 κB( NF-κB) 的激活［25］。WIN55212-2 是一种化学 合成的大麻素类似物，对大麻素受体 CB1、CB2 有较高的亲 和力。上述类似的效应亦出现在 apoE － / － 小鼠和 RAW264. 7 巨噬细胞中，WIN55212-2 通过 CB2 受体激活，抑制炎症因子 表达、活性氧生成和 NF-κB 的激活，并降低巨噬细胞黏附和 浸润，进而抑制 AS 的发生和发展［26］。可见 ECS 通过激活 CB2 受体而调节炎性细胞的趋化和迁移来抑制 AS 的进程。 另有研究报道［27］，CB2 － / － 能促使 AS 的形成和发展，主要是 通过增加病变区巨噬细胞和血管平滑肌细胞的数量、降低病 变区的细胞凋亡、改变细胞外基质成分而上调基质金属蛋白 酶-9( MMP-9) 的水平。后者水平升高可降解纤维帽中的胶 原纤维，易导致纤维帽变薄，增加斑块的不稳定性。因此，激 活 CB2 受体可作为治疗 AS 的有效靶点。

2. 3 心肌缺血/再灌注

缺血所引起的组织损伤是致死性 疾病的主要原因。心肌缺血/再灌注( I/R) 后缺血心肌组织 恢复血液供应时，大量氧自由基、细胞内钙超载和白细胞激 活等直接损伤重新获得血液供应的心肌细胞，其主要表现 为: 大量的氧自由基攻击细胞膜磷脂中的多聚不饱和脂肪 酸，引起膜脂质过氧化，线粒体肿胀、溶解、多聚核糖体解聚、 脱落及溶酶体外漏等; Na + -Ca2 + 交换增加，细胞膜、线粒体 膜、肌浆网膜等生物膜损伤而通透性增加，使胞内钙浓度急 剧上升，线粒体的氧化磷酸化功能障碍; ATP 酶、磷脂酶、蛋 白酶、核酶等多种酶激活，进而破坏细胞结构; 中性粒细胞在 心肌组织大量浸润，释放大量有害因子而直接损伤心肌［28］。 在大鼠离体心脏灌流模型中，心肌缺血前给予大麻素受 体激动剂 WIN55212-2 预处理，能明显地恢复 I/R 的心功能， 包括左心室发展压、左心室内压最大上升速率和下降速率的 恢复，这些效应被 CB1 受体阻断剂 AM251 或 CB2 受体阻断 剂 AM630 阻断，提示大麻素受体激动剂通过 CB1 和 CB2 受 体，保护心肌细胞，防止 I/R 引起的损伤［29］。利用 I/R 小鼠 模型的研究亦表明［30］，对小鼠施行左冠状动脉结扎 30 min 后再灌注造模时，再灌注前 5 min 腹腔注射 CB2 选择性激动 剂 JWH-133 ( 20 mg·kg － 1 ) 能明显降低心肌梗死面积，此效 应与梗死心肌氧化应激和中性粒细胞浸润减少有关，提示预 防性地给予大麻素激动剂可降低心肌梗死面积。然而，并不 是所有的实验都 支 持 ECS 激 活 对 I/R 心肌有保护作用。

Maslov 等［31］利用大鼠离体心脏灌流模型的实验结果表明， 在缺血之前给予选择性 CB1 受体激动剂 HU-210 灌注 10 min，加重再灌注时的心肌收缩障碍，主要表现为降低左心室 发展压、左心室内压最大上升速率和下降速率; 选择性 CB1 或 CB2 受体拮抗剂预处理对再灌注时心肌收缩无影响。推 测 ECS 激活对 I/R 心功能的不同影响可能与 CB 受体激动 剂的种类和剂量有关，需待进一步研究证实。

2.4 心衰

心肌梗死后心衰是由 I/R 导致的细胞死亡、重 塑和收缩紊乱造成的。Defer 等［32］曾对 CB2 受体在 I/R 引 起的细胞死亡、纤维化和心脏功能紊乱中的作用进行了研 究。结果表明，I/R 后 24 h 时 CB2 － / － 和野生型心脏梗死面 积增 加，而再灌注时给予 CB2 激 动 剂 JWH-133 ( 3 mg· kg － 1 ) 结果，只有野生型的心脏梗死面积减小; I/R 后 3 d 时 CB2 － / － 心脏出现大面积损伤，伴有凋亡和重塑增加; I/R 后 到 4 周时 CB2 － / － 心脏导致严重的纤维化和左心室功能紊 乱，而野生型的心脏功能恢复正常。以 JWH-133( 1 μmol· L － 1 ) 处理心肌细胞和成纤维细胞结果，从 CB2 － / － 心脏分离 出的两种细胞中 H2O2 所致的死亡率均明显升高，而从野生 型心脏分离出的两种细胞中存活率则均增加; 在 CB2 － / － 心 脏中 H2O2 诱导的心肌成纤维细胞活性增加，而在野生型心 脏中其活性则降低。提示 CB2 受体激活通过直接抑制心肌 细胞和成纤维细胞死亡，且降低心肌成肌纤维细胞活性，防 止 I/R 后心衰的进程，从而发挥心脏的保护作用。 人正常左心室组织中内源性大麻素受体 CB1、CB2 均等 表达，但是严重慢性心衰时 CB1、CB2 表达发生变化。Weis 等［33］用实时定量 PCR 和免疫组化法的研究表明，严重慢性 心衰患者左心室内 CB1 受体下调 0. 7 倍，而 CB2 受体表达 增加 11 倍; 心衰患者血浆中内源性大麻素水平亦明显升高， 主要与 CB1 受体结合的 AEA 升高 3. 5 倍，而与两种受体有 相似亲和力的 2-AG 则升高 7 倍。这提示心衰患者 ECS 向 与 CB2 受体方向偏移。 综上所述，ECS 不仅在正常生理状态下对心血管功能稳 态起关键性的调节作用，而且在高血压、动脉粥样硬化、缺 血/再灌注等多种心血管疾病状态下还能发挥重要的有益效 应。作为循环激素的心房钠尿肽，具有与 ECS 相似的心血 管作用，如舒张血管、抑制心肌收缩、保护内皮细胞等。关于 ECS 和心房钠尿肽之间究竟有何关系有待进一步研究。对 于 ECS 心血管作用机制的不断深入研究，为多种心血管疾 病的防治将会提供新的途径。

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